髓质海绵肾是Lendarduzzi于年首次报道的一种肾脏的先天性良性畸形解剖上表现为肾髓质集合管囊性扩张。这些为数众多的小囊肿直径从1毫米到8毫米不等，切开肾脏后呈现出海绵样的外观，因此得名。临床上通常表现为肾钙质沉着和复发性肾结石，以及肾脏酸化能力受损和近端肾小管缺陷。通常被认为是偶发性疾病。发病率1/，女性多于男性。
肾结石是髓质海绵肾的主要临床表现之一，下面就海绵肾的发病机制和诊断以及其产生肾结石的关联进行文献阅读和汇报。
宋医院泌尿外科-12-23
什么是髓质海绵肾-概述Lendarduzzi于年首次报道的一种肾脏的先天性良性畸形解剖上表现为肾髓质集合管囊性扩张。这些为数众多的小囊肿直径从1毫米到8毫米不等，切开肾脏后呈现出海绵样的外观，因此得名。临床上通常表现为肾钙质沉着和复发性肾结石，以及肾脏酸化能力受损和近端肾小管缺陷。通常被认为是偶发性疾病。1/，女男机制尚不明确
MSK-先天性畸形？遗传性疾病？先天性畸形？目前无充分证据。Sawi报道了一例新生儿MSK，但诊断是基于超声而不是IVP有研究发现在2岁大的儿童中发生了MSK，并与许多其他肾脏和肾外先天性畸形相关，支持先天性疾病的假设。MSK可伴有肾脏发育异常和肿瘤，如肾母细胞瘤、马蹄肾、对侧先天性小肾，偶尔伴有肾盂输尿管异常，或肥厚性疾病，如Beckwith-Wiedemann综合征和先天性半肥厚。它也可能与肝脏疾病有关，如先天性肝内胆管扩张(Caroli病)和肝纤维化。
MSK患者合并的肾脏畸形
有研究对72例MSK肾结石患者进行了回顾，发现6例单侧肾发育不全，1例单侧重复肾盂。在这个队列中，还发现了一个女性MSK患者有先天性偏身肥大并在一个MSK患者亲属中发现肾母细胞瘤。在该队列中，发育异常的患病率高于一般人群中类似的肾脏和泌尿道疾病的患病率，这一发现提示MSK和发育性肾脏和泌尿道异常可能有一些共同的致病机制。如果我们认为MSK是一种畸形性疾病，那么它可以被归类为一种发育障碍，其发病机制应该在肾脏形态发生的众多复杂的发育阶段中去寻找。MSK的发病机制的任何假说应该可以解释同时发生的输尿管芽源性前肾盏和集合管的改变（即“下肾单位”），如“囊肿”，肾钙质沉着和尿液酸化和浓缩缺陷，以及后肾囊胚衍生的肾单位缺陷（“上肾单位“），例如近端小管缺陷
肾脏的胚胎学发育
肾脏的发育和形成依赖于输尿管芽和生后肾原基之间的相互诱导作用。输尿管芽生后肾原基界面的分化信号是协调肾脏发生的复杂现象所必需的，其中胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)及其受体RET起着关键作用。GDNF最初被确定为多巴胺能和去甲肾上腺素能神经元和脊髓运动神经元的生存因子。在首次证实GDNF敲除小鼠肾脏形态发生缺陷后，发现GDNF也具有非神经元功能，尤其是在肾脏中。在肾形成过程中，生后肾原基合成的GDNF诱导输尿管芽生长并从Wolff管分支出来。GDNF需要一个受体酪氨酸激酶(RET)和一个共受体(GFRα1)来完成下游信号通路。
在体内实验中，GDNF或RET纯合子失活导致动物由于输尿管芽未能从沃尔夫导管发育而出现肾脏纤维化，动物出生后不久死亡。相反，含有GDNF或RET无效等位基因的杂合子动物既可育又可存活。GDNF杂合子表现出一系列的肾脏表型，从小肾脏(许多存在形状异常和皮质囊肿)到单侧肾脏发育不全，这表明GDNF剂量影响肾脏发育。在双侧肾发育不全的胎儿中，有37%发现RET基因突变，而在单侧肾发育不全胎儿中有20%RET突变。最近发现尿路畸形患者中也存在GDNF的变异。鉴于GDNF-RET相互作用在肾输尿管发育中的关键作用，这些分子中的异常可能是合理解释MSK的候选机制之一。
MSK被认为是一种散发性疾病，但也有少数家族性集群病例报道，其中MSK为常染色体显性特征。然而，对MSK家族性集群的观察是只是一些肾病学家的经验。为了确定MSK是否确实是一种遗传性疾病，有研究对其队列中的MSK患者的亲属进行了系统的调查，采用访谈、肾成像和生物化学研究的方法。在50%的病例中观察到MSK存在家族聚集性，呈现外显率下降和表现度差异的常染色体显性遗传。研究推测MSK可能是由于“输尿管芽-后肾间质”界面的破坏，可能是由于GDNF和RET基因的突变或特异多态性，或特殊的GDNF/RET基因型相互作用所致。在研究55例明显散发的MSK病例和85例健康对照者时，我们检测到8例MSK患者杂合子，其中两种GDNF基因的罕见突变即c.-45Gc和c.-27+18Ga变体，这两种突变均与MSK显著相关。我们的MSK队列中有12%是罕见GDNF突变的杂合子。研究还发现了12名具有相同GDNF变体的患者，也促使我们假设了奠基者效应。因此，研究检查了5个GDNF杂合子的明显正常父母和亲属，发现突变是遗传的，并与MSK表型分离。
在所有病例中GDNF突变比例是很小的，其余病例的发病机制仍不清楚。
一些MSK病人没有GDNF基因突变，有些患者没有MSK家族遗传史,提示可能存在遗传异质性，但不排除可能性MSK是一种涉及主要易感基因的复杂疾病，其中之一是GDNF。
另外，非遗传形式的MSK不能被排除。
Carboni等人报道了2例常染色体隐性远端肾小管酸中*(dRTA)患者，明显与MSK有关。他们认为MSK可能是常染色体隐性遗传dRTA临床表型的一部分，是由同一基因引起的。然而，常染体隐性dRTA的典型临床表型与成人MSK的典型临床表型有很大不同，dRTA是常见的，但一般表现为不完全；MSK患者在儿童时期并非不能茁壮成长或生长迟缓，且典型的MSK患者从未见过感音神经性耳聋。此外，在MSK家族病例中，遗传是常染色体显性遗传，而不是隐性遗传。另一方面，多发性肾钙化患者(如在完全的dRTA中)被诊断为MSK并不少见；因此，MSK的尿路造影诊断的特异性存在缺陷。
MSK与常染色体隐性遗传性多囊肾病(autosomalrecessivepolycystickidneydisease,ARPKD)Gunay-Aygun等人提出ARPKD患者的突变基因，即PKHD1基因的杂合突变是髓质海绵肾的分子病因。一项研究纳入了ARPKD患者的位父母，他们是PKHD1基因的肯定杂合子；通过超声评估发现其中5.5%存在髓质海绵肾的特征性表现，即肾髓质回声增强。所有存在该表现的个体均无症状且有正常的肾功能，但暂不确定此类患者之后是否会出现临床显著表型，如肾结石。另研究发现，具有Pkhd1基因杂合突变的老年小鼠也存在与人髓质海绵肾类似的影像学表现。然而，组织病理检查显示这些改变对应的是近端肾小管扩张，而非髓质海绵肾中的集合管扩张。总的来说，这些研究结果证实PKHD1杂合突变可能与人髓质海绵肾样表现有关。
临床表现
无症状肾结石和肾钙沉着症：70%血尿：可以伴或不伴结石尿路感染尿液浓缩能力下降：夜尿骨密度降低：尿钙排泄增加腰痛：伴或不伴梗阻性结石其他相关疾病：马凡综合征、肥厚型心肌病和神经骨骼异常
肾结石和肾钙质沉着肾钙质沉着症在MSK患者中非常常见，但也有少数病例没有肾钙质沉着症。高钙尿症和低枸橼酸尿症也很常见。根据AntoniaFabris等人的报道，%的典型MSK患者患有高钙尿症，83%患有低枸橼酸尿症，而其他研究中这二者的的发生率较低（分别为58%和19%）。高钙尿、相对较高的尿液pH值、低枸橼酸和扩张的乳头集合管内的尿淤滞会触发磷酸钙和/或草酸钙结石的形成。对MSK患者结石的化学分析表明，67%的结石主要为磷酸钙，33%为草酸钙。在该队列中，MSK患者中结石经常复发，平均每2年一次，但不到3%的患者需要外科干预但所有病例均行体外冲击波碎石术）。其他研究报道：MSK结石尽管经常复发，但多为小结石可自发排石。
MSK患者中结石形成的原因受累患者常有明确的尿路钙结石形成危险因素，如高钙尿症、高尿酸尿症、低枸橼酸尿症和高草酸尿症。这些结石的发生率可能高于无髓质海绵肾的结石患者。部分髓质海绵肾患者的高钙尿症可能表示受损集合管对钙的重吸收能力下降。髓质海绵肾患者的囊肿内常有磷灰石(磷酸钙)结晶沉积，这就造成了结石形成床。扩张的集合管和囊肿内发生尿液瘀滞；终末集合管的局部酸化尿液功能受损，导致尿液pH值增加。
MSK也可能是隐匿或惰性的临床过程，病程中无结石发作。AntoniaFabris等人研究中有1/4的MSK是因为血尿、腰痛或其他原因被诊断的。在梅奥诊所最近的一项研究中，32%的MSK患者是在检查镜下或肉眼血尿、尿路感染或肾肿物时被诊断的。这部分患者随访的过程中也没有发现结石形成。值得强调的是,他们没有典型的可以导致结石形成的尿液代谢异常比如高钙尿和低枸橼酸尿，也没有dRTA的生化特点（如低血钾、尿液PH5.5等）。
尿路感染尽管尿路感染发生不是特别频繁(每年每个患者0.1次)，但泌尿道感染被认为是MSK患者第二大常见的临床问题(仅次于肾结石)。肾盂肾炎可能是一些MSK患者的首发症状，而且MSK特殊解剖紊乱肯定有利于肾盂肾炎。感染发作可使肾结石的表现复杂化，偶尔导致继发性鸟粪石结石和/或肾盂肾炎，这可能是MSK患者中发生ESRD最常见的原因。肾功能衰竭和终末期肾病是MSK患者的罕见结局。因此，在伴有肾钙质沉着症的ESRD患者中，应怀疑MSK以外的ESRD原因(如完全性dRTA和登特病，以及其他更罕见的情况)。
疼痛以疼痛为主的临床表现非常罕见，而这种疼痛不一定与结石排出或大量血尿有关。患者会感觉剧痛难忍，通常是在腰部的钝痛，但并不放射至腹股沟区。这中表现可能会考虑诊断“腰痛血尿综合征（LPHS）”，但严格地说，LPHS是在排除其他情况(包括MSK)后得出的排除性诊断。在这类患者中，低质量的数据显示，输尿管镜钬激光切开肾乳头并汽化覆盖在囊性扩张和钙化导管上的乳头尿路上皮，可使大部分患者的疼痛得到持续缓解。有些患者可能仅在长期使用阿片类药物时出现疼痛缓解。
甲状旁腺功能亢进据报道，甲状旁腺功能亢进也与MSK相关。甚至有人认为甲状旁腺功能亢进是MSK的病因之一，并在这些患者中引发肾结石但根据AntoniaFabris等人的报道，MSK中高钙尿、肾钙化和肾结石在甲状旁腺功能亢进发生之前。Dlabal等人提出了肾高钙尿引起的负钙平衡刺激甲状旁腺，导致其增生的假说。
dRTA和骨脱矿据报道，在多达40%的MSK患者中存在不完全和典型的dRTA，尽管只有2.9%的病例报告了典型dRTA。在Daudon的大宗MSK结石样本中，普遍存在的碳酸磷灰石和透钙磷石成分支持了MSK患者普遍存在远端肾小管酸化缺陷。AntoniaFabris等发现，80%的MSK患者的生化特征提示不完全dRTA，即略微降低的血清钾水平，空腹尿pH值5.5和低枸橼酸尿。此外，双能X线骨密度测定提示58%的和14%的MSK患者分别有骨量减少和骨质疏松表现，与最常见的骨脱矿原因(特别是甲状旁腺功能亢进和更年期)无关。
13例MSK，9例肾酸化功能障碍（8例远端RTA，1例近端RTA）11例MSK，80%酸化功能缺陷，36%为dRTA2例MSK的质子泵基因ATP6V1B1和ATP6V0A4突变进一步支持MSK与dRTA之间的关联。也有研究在MSK结石患者中未发现RTA相关的病例（s）。高钙尿症和低枸橼酸尿症是MSK患者中最常见的代谢异常就算MSK患者中不存在酸化缺陷，高钙尿症和低枸橼酸尿症也是导致肾结石的因素。
MSK中dRTA的实际患病率仍有待观察。也不能排除MSK患者有原发性肾钙漏的可能性。在AntoniaFabris的MSK队列研究认为，柠檬酸钾治疗引起的钙尿下降可能是由于腔内pH升高激活远端肾单位中的TRPV5(上皮钙通道)，以及降低的尿钠实现。通过纠正不完全的dRTA(研究者认为这在MSK患者中很常见)，长期使用碱性柠檬酸盐改善骨矿化，从而减少骨钙动员和钙尿。研究推测，缺陷性酸化在MSK中起核心作用，并将伴随一系列事件，包括缺陷性骨矿化、高钙尿、尿不足和结石形成。Osther等人也提示远端酸化缺陷在MSK高钙尿的发生中起关键作用，而Higashihara等人则表明用碳酸氢盐纠正这些患者的酸中*可减少其钙尿。尽管如此，也不能排除这种酸化缺陷是继发于结石导致的“微阻塞”发作的可能性。但无论这种轻微的酸中*是否是原发性的，一旦出现，就对骨矿化和尿石风险曲线具有巨大的影响。
除了已经描述的形态学异常和dRTA,MSK还与下、上肾单位的其他管状缺陷有关。在前者中，尿浓缩缺陷已被报道。低枸橼酸尿很可能是dRTA的一种附带现象。MSK也可能涉及上肾单位(近端肾小管)的一些功能障碍。据报道，MSK中最大葡萄糖重吸收(TmGlucose)和对氨基马尿酸;(TmPAH)的最大分泌量受影响。也发现40%的MSK患者有低分子量蛋白尿和低血浆磷酸盐水平，这是由于磷酸盐的最大重吸收水平下降。这些近端肾小管异常与输尿管芽和生后肾原基之间界面的发育胚胎学障碍的假说相契合。上述界面的破坏可以解释同时发生在远端和近端肾单位的改变。
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不完全dRTA是指尿酸化功能受损，存在酸负荷时尿液pH值无法降低至5.3或以下，但可维持肾脏的净酸排泄速率与酸生成速率相等。这是通过尿铵排泄增加抵消了尿液pH值升高引起的可滴定酸排泄减少实现的。因此，此类患者的血清碳酸氢盐浓度可维持正常
诊断静脉肾盂造影（IVP）是(或曾是)金标准。典型的图片显示扩张的乳头集合管中造影剂的聚集在轻度的病例中出现线状条纹或刷子样，在成熟的病例中出现集合管囊性扩张时出现花束样改变。髓质肾钙质沉着常见但不是诊断的必要条件。IVP诊断MSK的局限性：检查效果欠佳时可能不会出现这些表现。例如，一项报道显示，53次检查中仅有3次的成像质量足以显示肾盏周围的解剖结构。肠道中的粪便和气体常会掩盖肾脏的解剖结构。IVP可能会显示比较细微且均匀的肾盏前“刷子状”影像。肾盏呈“刷子状”外观虽然具有提示性，但单纯这种表现不能确诊MSK，因为10%-15%的IVP检查中都可出现这种表现。如果注射造影剂10分钟或更长的时间后出现囊性扩张，且没有尿路梗阻，则极有可能存在髓质海绵肾
MSK通常累及双侧所有的肾乳头，但也可能是单侧的或仅累及少数的肾乳头，这在诊断时可能令人困惑。疾病的严重程度(症状性结石发生率、住院次数和所需程序)与尿路造影征象的程度相关。有研究基于29例髓质海绵肾队列的IVP影像建立了分级系统。在该队列中，分级越高，则症状性结石发作、住院次数和泌尿系统干预次数都越多。但这一分级系统尚未在其他机构或更大的患者人群中得到验证或重复。
普通螺旋CT不能显示典型的MSK“囊状扩张”的集合管。尽管可发现髓质肾钙沉着症，间接提示髓质海绵肾，但这种表现也可见于伴有高钙尿症、肾结石的其他疾病，因此诊断MSK价值不高。CT尿路成像（CTU）能创建高分辨率的三维图像，显示造影剂充盈的肾集合系统、输尿管和膀胱的横断面及类似IVP的图像，显示乳头前集合管的“囊状扩张”，具有较高的诊断敏感性。但比IVP会增加更多的X线暴露。
影像学检查
有研究报道使用超声也可诊断MSK。但超声无法呈现MSK的标志性改变。仅仅能提供肾钙质沉着或结石引起的髓质高回声这一非特异性的表现MRI不够敏感，无法显示MSK的典型表现。症状性肾结石患者行输尿管镜检时，偶尔也可诊断出髓质海绵肾。一项研究表明，这些患者的肾乳头呈特征性的“波浪”状，伴有*色和白色斑块，以及髓内集合管和Bellini管中的小导管结石及矿化栓。
髓质海绵肾镜下观
生物标志物蛋白质组学研究发现，层粘连蛋白亚基α-2(lamininsubunitalpha2,LAMA-2)是尿液中用于诊断髓质海绵肾的潜在生物标志物。一项研究分析了22例髓质海绵肾患者和22例特发性肾结石对照者的尿液蛋白质组，发现蛋白质LAMA-2与诊断髓质海绵肾的关联最强。还需开展更多研究来验证这些初始结果。
预后及治疗髓质海绵肾的长期预后极佳。大多数患者的血浆肌酐浓度保持正常。然而，结石引起的梗阻发作可导致一过性肾小球滤过率下降，多次梗阻发作和/或反复感染可偶尔导致终末期肾病。只有发生尿路感染和反复形成结石时才需要治疗。与在特发性钙结石患者中一样，髓质海绵肾患者的钙结石治疗因具体的基础代谢异常而异，代谢异常通过24小时尿液来检测。
预后及治疗尿路代谢异常在结石的形成中起到关键作用，Fabris等人认为不完全dRTA是MSK的主要功能缺陷。基于此，他们建议MSK患者存在至少一种尿液代谢异常（高钙尿、低枸橼酸尿、高尿酸尿、高草酸尿等）时，口服枸橼酸钾治疗：2-4g/天（10-20mmol/天），分两到三次。起始剂量2g/天，目标枸橼酸水平mg/24h，每次增加1g，并保证24h尿PH7.5。患者每月随访1次，剂量调整好后改为每半年随访1次。治疗结果：接受上述治疗的65人的MSK队列中，平均随访时间78±13个月，结石形成率较对照组显著下降（0.58/人年→0.1/人年）其他预防措施：增加饮水量、减少摄入钠和蛋白质、增加蔬菜水果等，最大剂量服用枸橼酸盐仍有排石或高钙尿的患者加用噻嗪类利尿药。
其他预防措施增加饮水量、减少摄入钠和蛋白质、增加蔬菜水果等，最大剂量服用枸橼酸盐仍有排石或高钙尿的患者加用噻嗪类利尿药。
ACKNOWLEDGEMENTTHANKS
宋海峰
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网络释义
宋海峰
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Hai-FengSong
